Nature 系列专题：2018 风湿病应用领域关键进展年度回顾

风湿病领域关键开放性实质开放性年度详述为我们呈现了在即使如此的 2018 年中的所取得的关键开放性实质开放性，在这些文章中的，该领域的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项关键开放性实质开放性，概述了它们的临床制约，以及对意味著和未来数据分析的制约。

该年度详述在线发表于风湿领域公认期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约突变 IF：15.661）上，小编将带上您描绘显露风湿病领域前沿实质开放性的精彩内容。

1-肥胖症的预防开放性和外科手术

2018 年，肥胖症发作的外科手术取得了重大实质开放性，注意到了一种在此之后由医护人员主导的增高肝脏腹水的管理机构方法，并有论据表明别嘌呤醇不太可能比非布司他具有来得好的心心肌安全开放性。

关键开放性实质开放性：

以医护人员为主导的护理可以改善肥胖症症状的治果，而且具有并成本效益 1

非布司他在肥胖症和心心肌营养不良症状中的应当谨慎使用 2

IL-1β肽康纳单抑制可以预防开放性肥胖症发作而不改变肝脏腹水水平 3

肥胖症的管理机构建言

编号

延揽意见

1

医疗人员需提供医疗之外信息，做好症状教育工作

医疗人员使用风湿病学会肝脏腹水建言进行时达标外科手术，进而提供合理的肥胖症管理机构

克服症状对营养不良的看法，并向他们提供有关肥胖症的开放性质、原因、关联、后果和外科手术方案的信息

2

评估肥胖症的情况严重程度和并发症

肥胖症的情况严重程度可以通过肥胖症石的发挥作用或影像学上的冲刷来评估

对高血压、糖尿病、慢开放性消化道营养不良、心心肌营养不良、肥胖等共病应当进行时筛查和适当外科手术

3

设定肝脏腹水浓度的最终目标

一般症状 6u2009mg/dl

肥胖症石肥胖症、冲刷开放性肥胖症症状 5 mg/dl

4

开始降于腹水外科手术

根据发挥作用的并发症选择增高腹水外科手术和起始外科手术的mg

使用别嘌呤醇作为预备队外科手术

非布司他外科手术同时发挥作用心心肌营养不良的症状需要谨慎

保障症状对不太可能在开始增高腹水外科手术后曾频繁发生的肥胖症发作有预防开放性措施，有预防开放性肥胖症发作的最终目标

5

显露现异常肝脏腹水和滴定腹水外科手术以达到最终目标

每月显露现异常肝脏腹水，直到达到最终目标

频繁的随访症状不太可能有助于坚持外科手术

保障降于腹水外科手术充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞新陈代谢是 RA 潜在的靶向外科手术间接地

长期以来肝细胞新陈代谢一直是海洋生一物学的前沿，但在即使如此的十年中的，我们逐渐意识到肝细胞海洋生一物能量学在恒定特异开放性肝细胞功能方面的重要开放性。2018 年的机制数据分析仍未务实肝细胞新陈代谢是类风湿溃疡的潜在外科手术抗病毒。

如何通过新陈新陈代谢来调控炎症的呢？请注意我们来看类风湿溃疡 (RA) 中的肝细胞新陈代谢恒定基质和特异开放性肝细胞的炎症过程，如下图所示。己糖酪氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 诱导 RA 关节并成纤维肝细胞样滑膜肝细胞的摧残开放性。通过丙酸蛋白质 GPR91 能吸收的丙酸诱发叶肉肝细胞的心肌生并成，通过低氧诱发突变 1α(HIF1α) 恒定心肌叶肉生长突变 (VEGF) 生并成。多核巨噬肝细胞中的灭活脂质糖苷酪氨酸 3β(GSK3β) 所致糖酵解和氧化一氧化氮提高，活开放性氧生并成提高，叶绿体膜电位提高，叶绿体之外膜的构并成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键开放性实质开放性：

并成纤维肝细胞样滑膜肝细胞超糖酵解，理解大量己糖酪氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，诱导其摧残表改进型；阻断 HK2 是一种在此之后外科手术手段 1

通过丙酸蛋白质 GPR91 摄取的丙酸诱发叶肉肝细胞的心肌生并成表改进型，通过低氧诱发突变 1α诱导心肌叶肉生长突变表皮，所致迁移、摧残和心肌萌发提高 2

在类风湿开放性溃疡和腹水营养不良中的，脂质糖苷酪氨酸 3β间接地诱导依赖于内质网到叶绿体运输锌，巨噬肝细胞的新陈代谢活动提高 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发作机制中的微海洋生一物小组的作用

系统开放性性疾病（SLE）是多器官自身特异开放性营养不良的体现，它是由寄生虫防御间接地的过度再造和对最基本的精神上都是由部分的特异开放性识别引起。在 2018 年，肠胃特异开放性和候选病原体的失调扩张并成 SLE 发作机制中的最前沿的关键开放性实质开放性。

关键开放性实质开放性：

在狼疮易感小鼠和系统开放性性疾病 (SLE) 症状亚集合起来中的，病原体从小肠转到到肝脏，不太可能驱动干扰素之外基因的理解和自身抑制体的归因于 1

对核糖体 Ro60 的原始酵母菌共栖共同点一物进行时特异开放性启动，可使易感幼体归因于生理自身特异开放性和营养不良之外的自身特异开放性 2

与干燥综合征症状相似，SLE 症状肠胃菌集合起来多样开放性受限于；远比之下，这两小组症状的口腔菌集合起来都是由有很大不同 3

请注意是不太可能引起 SLE 发作的病原体海洋生一物机制示意图：在健康人集合起来中的，肠胃屏障完好，由多种一特有种都是由的肠胃菌集合起来受制于平衡状态状态。发生远比的系统开放性性疾病 (SLE) 不太可能与肠胃菌集合起来多样开放性受限于和肠胃屏障受到破坏有关，从而所致许多不同的菌集合起来之外的特异开放性失调。酵母菌转到到引流淋巴结和肝脏可所致芳基芳香烃蛋白质 (AhR) 系统的激活、I 改进型干扰素 (IFN) 之外基因的理解提高以及自身抑制体的归因于。早期肠胃定植构并成 B 肝细胞库，并且有助于微海洋生一物集合起来一特有种的平衡状态和对涉及自身特异开放性发作机理的有机体自身抑制原的酵母菌直向共同点一物的敏感开放性。暴露于酵母菌直系共同点一物可以导致自身抑制体（例如核糖核蛋白质 Ro60）的归因于。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 肽来优化外科手术

Wnt 回波传导间接地是目前可用骨质疏松症的合并成新陈代谢治疗法的最终目标。2018 年的数据分析探究了来得多关于内源开放性控制 Wnt 之外回波传导的信息，包括天然 Wnt 抑制机制和在此之后合并成新陈代谢回波移动式，可以用来克服意味著外科手术带上来的终究。

关键开放性实质开放性：

内源开放性 Wnt 肽在骨中的的调升，这不太可能是抑制硬化蛋白质治疗法的合并成新陈代谢作用的SDK期原因，也不太可能是抑制 Dickkopf 之外蛋白质 1 治疗法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 回波移动式不太可能是一种在此之后脂蛋白质蛋白质之外蛋白质 5 (LRP5) 法理的合并成新陈代谢间接地 3

以前指显露鞘氨醇-1-磷酸酯是偶联突变，以前不太可能是抑制能吸收外科手术的抗病毒 4

针对经典 Wnt 回波传导的治疗法带上来的终究有很多：针对脂蛋白质蛋白质之外蛋白质 5 (LRP5) 诱导的 Wnt 回波转导 (Wnt/LRP5 回波转导) 的抑制硬化剂外科手术的初始mg虽然是合并成新陈代谢的，来得会导致天然 Wnt 肽的调升，并在后续相同mg的外科手术中的被高频率。随着时间的推移，这种调升抑制了外科手术的合并成新陈代谢作用，所致「外科手术SDK」。2018 年具体了包含 Wnt 回波转导和鞘氨醇-1-磷酸酯回波间接地在内的合并成（或半合并成）回波间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 肽调升的限制尚不清楚。攻克 Wnt 肽调升的其他方法是阻断多种肽或引入无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择开放性 JAK 肽时代的预见到

Janus 酪氨酸（JAK）肽（jakinibs）通过大量肝特异性靶向下游回波传导，可合理外科手术自身特异开放性开放性营养不良和风湿开放性营养不良。以前仍未研发显露在此之后 JAK 肽，可以选择开放性抑制幼体 JAK 肝细胞间接地，享有来得窄肝特异性磬，但这些肽与这两项药一物远比如何？

关键开放性实质开放性：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择开放性肽，在银屑病溃疡的外科手术中的显著，且不能意想不到的安全开放性难题 1

阿司匹林类抑制炎药无效的强直开放性脊柱炎症状采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期乳癌证明了选择开放性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的必要开放性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇